第一部分：真实世界数据的应用场景
真实世界数据的应用场景主要是源于《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（以下简称“一号文”）及医疗器械的指导规则。本文重点介绍一些我们认为可能比较常见的场景，对于某些不是很常见的或者实践中没有太多的案例佐证的，不做重点介绍。
（一） 医药领域
注：上图真实世界证据支持药物监管决策的某些应用范围，但并不排除其它合理的应用
1.为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
在医药领域，真实世界数据（Real World Data, RWD）首先可以为新药的注册上市提供有效性和安全性的证据。这个场景在一号文里面明确做了规定，常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究（Real-World Research/Study，RWS）包括：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。
下面这个例子就是一个为新药注册上市提供有效性安全性证据的案例。安进Blincyto(blinatumomab)获得美国FDA加速批准是基于对189名成年患者进行的Ⅱ期单臂研究(MT103-211)的结果。不过blinatumomab的单臂试验得到了历史对照组数据的支持，这些数据来自美国和欧洲研究中心接受标准化疗患者的病历审查。2021年4月，欧康维视宣布它的一个管线核心品种的新药上市申请受理，这个是中国首个完全基于乐城真实世界研究数据申报 NDA的新药，也是NMPA首次受理乐城真实世界研究数据申报的药品。2018年10月美国FDA正式批准了这款药品的上市，就是利用海南博鳌乐城“先行先试”等一系列特许医疗政策。欧康维视将这款创新产品以最快的速度引入中国，开始进行商业化的早期探索。
2.为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新增的适用症通常情况下是需要RCT（randomizedcontrolledtrial，随机对照试验）支持的。但是当RCT不可行或者不是最优化的研究设计的时候，采用 RCT或者是观察性研究等生成的真实世界证据支持新症适用症，有可能更具有可行性和合理性。总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：
Ø 增加或者修改适应症；
Ø 改变剂量、给药方案或者用药途径；
Ø 增加新的适用人群；
Ø 添加实效比较研究的结果；
Ø 增加安全性信息；
Ø 说明书的其它修改。
在这个方面，我们国家药品的评审实践中已经有探索了。像2018年10月国家药监局批准的这一款单抗的联合用药范围，主要的支持证据就是来自三项真实世界研究，这些研究回顾性的分析了三甲医院的患者数据，都显示了与全球人群数据具有一致性，并且没有发现新的安全性问题。
3.为药品上市后研究或再评价提供证据
基于RCT证据获批的药物，因为病例相对较少，研究时间也较短，试验的人群入组条件都相当的严格，干预的标准化等原因，存在安全信息有限，疗效的结论外推可能也不一定那么准确，用药的方案未必最优，经济学效益可能不是那么的好。所以如果利用真实世界的数据对药物在真实医疗实践中的效果，还有它的安全性使用情况以及经济学效益等方面进行全面的评估，不断的根据这些数据来做出决策调整。那么就是RWD可能在这个环节，这个场景里面能取到它的支持和辅助的作用。像2021年3月份NMPA通过优先审评审批程序附条件的批准，这一款创新药也是在海南博鳌乐城先行区，也是在它的临床真实世界数据应用试点品种，相关真实世界研究的结果是作为临床试验结果的补充，为在中国晚期非小细胞肺癌人群中的疗效评价和安全性评估提供了一个辅助。所以国内也能看到相关的一些监管规定，在实践中已经是出现了一些探索的案例，中国在RWD这块的研究和实践，走的还是比较靠前的。
4. 名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。
（二） 医疗器械领域
在2020年11月发布的《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》第五条列举了RWD在医疗器械领域实践常见的应用场景。是分医疗器械上市前和医疗器械上市后，上市前主要包括5种应用场景，上市后包括6种。
医疗器械上市前主要包括：在同品种的临床评价路径中提供临床证据；用于支持产品注册，作为已有证据的补充；临床急需进口器械在国内特许使用中产生真实世界数据，可以用于支持产品注册，作为已有证据的再补充；作为单组试验的外部对照，以及为单组目标值的构建提供临床数据。
在医疗器械上市之后应用场景可以体现在下面这几个部分：支持适用范围、适用症、禁忌症的修改；及支持在说明中修改产品的临床价值，支持附带条件批准产品的上市后研究；用于高风险植入物等医疗器械的远期安全性或者有效性评估；用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快它的上市进程，满足患者的需求；上市后的一些监测，比如说涉及到不良世界的监测，产品的安全有效性在评价等方面。
例如：艾尔建公司青光眼引流管赞宜®（XEN）于2013年率先于欧洲上市，2016年于美国获批应用。截至目前，赞宜®（XEN）已在全球20多个国家获批，累计超过10万例青光眼患者因此受益。于2019年4月按照临床急需进口医疗器械政策获批在海南省博鳌乐城先行区使用，并在2020年3月26日正式获批上市。因此，赞宜®（XEN）成为我国首个使用了真实世界证据辅助临床评价获批的医疗器械产品，为今后真实世界证据在医疗器械注册审批中的应用起到良好开端。这是国家药监局监管科学的重要实践与创新，改革创新意义重大。
第二部分：真实世界数据在实践中应关注的法律问题
基于对相关的监管政策和立法的一些规定，以及实务中间的碰到一些问题，大概列举了几大类问题。
第一，知情同意的获取与豁免
这个问题应是排在首位的问题。既然提到数据，首要环节便是数据获取。在医疗健康领域，临床试验、诊疗过程中，均涉及到个人医疗健康信息和数据知情同意，不同活动场景下，还涵盖或涉及着其他的一些法律及监管规定，比如说：《民法典》、《执业医师法》、新《药物临床试验质量管理规范》、《个人信息保护法》、《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》（以下简称“《卫健法》”）等，其中对于个人信息，尤其是公民的个人健康信息均有明确监管规定。《民法典》及《卫健法》是上位法，其中对公民的个人信息做了一个总括性的原则性的规定，即任何组织和个人需要获取个人健康信息的，应依法取得，并且确保信息安全。何为依法取得？这可能会涉及到需要取得知情和同意。其次医疗机构或者是医务人员也是应该要对患者的隐私和个人信息负有保密义务。医师在执业活动中，《执业医师法》里面也是有相应的规定。
《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》明确规定：真实数据来源于患者个人诊疗，源于这种方式的数据，不管是在收集处理或使用等方面，都会涉及到伦理以及患者隐私问题。为了充分保护患者的安全和权益，获取和使用真实世界数据已开展真实世界研究，必须要经过伦理委员会的审查批准。参与 RWD治理的相关人员需要遵守相关的规定。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（以下简称“《伦理审查办法》”）里面也明确规定，项目研究者开展研究应当要获得受试者自愿签署的知情同意书。还有一些属于要再次取得受试者签署的知情同意书，如果是存在这样的情形的话，要遵照相关的规定，再次取得受试者的知情同意。
在实践中对于再次取得，研究者或者是申办者在真实世界研究的开展过程中，往往面临知情同意的取得比较困难。因为真实世界研究往往针对的是已经完成诊疗的患者，一方面很难去追溯患者，与过往患者取得联系，并取得进一步知情同意，确实不太具有可操作性。另一方面患者的样本量往往对研究结果有重要影响，在患者样本量大大受限于可能追溯到的患者人数的情形下，研究效果也会受到不利的影响。这个也是实践中间可能碰到的一个难点。再次豁免在《伦理审查办法》第三十八条规定，是说在这几种情形下，可能是需要再次取得受试者签署的知情同意。一、利用过去用于诊断治疗的、有身份标识的样本进行研究的；二、生物样本数据库中有身份标识的人体生物学样本，或者有关临床病史资料再次使用进行研究了。第一类其实就是说有身份标识的，没有进行匿名化处理，再有就是生物样本数据库中间有身份标识的，如果要再次使用的话，如果是回顾性观察性研究的对象，前面这两种情形，要再次取得的他的同意。但是如果我们做的是回顾性的观察性研究的对象，是不具有身份标识的。如果不具备的话，应该不属于刚刚说的那两种情形。如果这个数据是有身份标识的，那么就需要再次获得受试者的知情同意。
所以实践中往往确实会没有办法找到受试者的情况，根据《伦理审查办法》第三十九条规定，利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的，经过伦理委员会审查批准后是可以免除签署知情同意书的。在遇到这样的情况下，可以找到一个豁免的情形。根据2021年7月份实行的《信息安全技术 健康医疗数据安全指南》（以下简称“《指南》”），在真实世界的研究中，受试者为数据主体，研究机构和申办者为数据控制者，《指南》的实操性比较强，里面对数据相关主体、应用场景梳理、归纳的很具体。在《指南》里面，其中有两个例外豁免的情形：一类就是临床研究征得知情同意的例外情形，临床研究取得同意，其实《民法典》里面也是有一个原则性的规定。《指南》里面对于产品上市后研究，以验证产品安全性和有效性为目的的，在数据去标识化的前提下，相关申办者是不需要取得受试者知情同意的。还有申办者如果是出于公共利益开展统计或学术研究所必须的，且其对外提供学术研究或描述成果对结果中所包含的个人信息进行了去标识化处理的，也是不需要取得受试者知情同意的。从《指南》前述规定不难发现，豁免情形中目的很重要，即：公共利益学术研究，不是为了营利；再有还要进行去标识化，这是一类例外情形。此外，还可以向伦理委员会申请知情同意豁免的情形，就是对于回顾性研究，已经没有办法追溯到患者，获取受试者知情同意代价太高，在数据去标识化的前提下，是可以申请知情同意豁免的。
第二，伦理委员会的审查
根据《伦理审查办法》，从事涉及个人的生物医学研究的医疗卫生机构，应该要设立伦理委员会，否则不能开展相关的研究工作。真实世界研究是针对临床研究问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物或医疗器械的使用价值及潜在获益-风险的临床证据（RWE）的研究过程。因此无论医药企业开展的RWS是非干预性研究，还是干预性研究，都需要通过伦理委员会的审查。所以伦理委员会审查的监管，我们强调涉及人的生物研究的列举中，包括了采用流行病学、社会学、心理学等方法收集、记录、使用、报告或者存储有关人的样本、医疗记录行为等科学研究资料的活动。观察性研究虽然不会对受试者的诊疗施加干预，但由于他需要获取患者个人诊疗等多种信息，所以数据的收集处理和使用，也会涉及到伦理和隐私的问题，因此也需要通过伦理委员会的审查。一号文也是持同样的观点，里面也是指为了充分保护患者的安全权益，获取和使用RWD开展真实世界研究，需要通过伦理委员会的审核批准，参与RWD治理的相关人员也需要遵守相关的规定，尽保护和管理的义务。
第三，人类遗传资源管理
根据《人类遗传资源管理条例》，人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。采集及利用人类遗传资源受严格监管。根据前述管理条例，外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构（以下称外方单位）如需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，应当采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业（以下称中方单位）合作的方式进行，并报国务院科学技术行政部门批准。为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。但是，合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用，不得危害我国公众健康、国家安全和社会公共利益；对于可能会影响国家公众健康、国家安全和社会公共利益的，需要通过科技部组织的安全审查，利用我国人类遗传资源开展国际合作研究的产生成果申请专利的，应该是由合作双方共同来提出申请，专利权的归属归合作双方共赢。
干预性的真实性世界研究，里面也是有这样的规定。观察性的世界研究，如果不涉及到人类遗传资源信息，比如说仅仅是涉及患者满意度、停药原因研究，是不需要通过人类遗传资源管理的审批或备案的。但是如果需要使用的这些信息，而且是有外方参与的，则仍需办理人类遗传资源的审批和备案。
第四， 医疗相关数据合规和安全
实践中医疗相关数据的安全和合规，也是值得大家来关注的。我国现在还没有出台专项法律法规，来规范并定义医疗相关数据，现行规定都是散见于不同的部门规章和一些单向的立法里面或指南、指引类文件中。
从RWD监管来讲，相关规定也很不统一，实践中如何把握原则？我们建议就高不就低，从严适用。医药企业在搜集、存储、传输、使用医疗相关数据的时候，不仅应该关注上面这些监管里面的规定，而且还应该遵守健康医疗大数据、人类遗传资源、人口健康信息等相关监管要求。如果是落入相关适用的监管情形或应用场景中，应从严适用，不能按最低门槛来去适用。从RWD来源和信息基本也是可以看出，RWD从法律角度，除了构成个人信息，还可能构成病历资料、健康医疗大数据、人类遗传资源、人口健康信息，还要关注这些特殊信息或数据的相关监管规定。
除了医疗相关数据，医药企业还应根据国家的一些强制性标准、一些监管要求，做好数据安全及合规管理工作。对承载医疗相关数据的信息系统和网络建设，以及云平台、APP等要进行必要的安全保护。如果您所在的公司承担了数据传输数据处理职责，应关注数据安全及合规管理。监管的范围涵盖数据搜集、提取、传输、存储、交换、销毁等在内的全生命周期。前面所述的《指南》里面，对这块是做了一个比较详细的规定，从硬件系统还有内部的管理制度，还有方方面面都是做了一个比较详细的规定。《指南》虽不具有强制性法律效力，但其为健康医疗数据控制者保护相关数据采取安全措施提供了实操性参考依据。我们今天谈的数据也是一个大的数据范畴类的，相信在未来，数据监管政策和法规将会逐步得以完善。此外建议医药企业应该建立数据泄露应急的处理机制，人员管理等在内的数据安全生命周期保护的管理制度。比如说在出现数据泄露、损毁、丢失、篡改等安全事件的时候，负责人员需要及时向相关部门报告，主动采取补救的措施。
第五，商业贿赂风险
对大多数在药企来说，进入医保是驱动其产品价值增长的一个重要因素。许多创新药通常由患者自付，这极大地限制了药物的使用。为了扩大市场准入，药企往往需要争取将其产品纳入医保，而其中的关键就在于提供相关证据。真实世界数据能够使药企对价格和药物在患者中的使用率的关系形成更为精确的预测，从而估算产品上市价格和/或报销价格的可接受范围，并预估在全国范围内争取医保报销的难度。但药企在获取数据的时候，应留意避免商业贿赂的风险。比较常见的商业贿赂风险包括：药企假借研究的名义，为促进药品销售向医生支付研究费，可能就会被认为以研究之名向医生行贿赂之实。真实世界研究往往需要获取真实病例信息，很多研究数据的来源于以电子病历为核心的医院信息数据库，不排除被认定为“买病例”的可能性。
《反不正当竞争法》《药品管理法》规定，如果构成商业贿赂，企业可能面临最高为300万的罚款，吊销相关证照，甚至面临刑事责任风险。为了控制这个风险，我们强调两个原则，第一、要保证研究是合规的，要符合公平市场价值，且是真实的发生。第二，确保研究费用符合公平市场价值真实发生之外，要在研究合同中间约定反商业贿赂的条款及审计条款。
