世界反兴奋剂机构（WADA）《2022年禁用清单国际标准》（以下称“2022版禁用清单”）将于2022年1月1日生效。其中，S9糖皮质激素的规定发生了诸多变化，特别值得关注。
自2022年1月1日起，赛内禁止糖皮质激素的所有注射途径，包括但不限于此前允许的关节周围、关节内、腱鞘周围和腱鞘内注射等所谓的局部给药途径，WADA在解释修改原因时提到，因为有明确的证据表明注射糖皮质激素具有全身效应，可能提高运动表现并对健康有害。
全身性以及局部注射使用糖皮质激素在反兴奋剂领域一直以来是存在争议的问题。针对许多病情，糖皮质激素的使用是广泛而合法的，但人们对其副作用和其在部分情况下提高运动能力的可能性表示担忧。糖皮质激素的普遍使用、生理影响的机制以及不同制剂的复杂的药代动力学方面的不确定性，使得这一问题更加复杂。
2021年10月22日，WADA发布了糖皮质激素和治疗用药豁免指南，以帮助反兴奋剂利益相关方理解2022版禁用清单中即将生效的关于禁止赛内通过注射途径施用糖皮质激素的新规则。
为了防止在合法的医疗干预中使用糖皮质激素而导致运动员因赛场上采集的尿样中检测出的糖皮质激素及其代谢物或标记物超过实验室报告水平而受到处罚，糖皮质激素和治疗用药豁免指南为运动员、运动员辅助人员、反兴奋剂组织和医生提供了以下方面的信息：
糖皮质激素与禁用清单
糖皮质激素与治疗用药豁免申请
使用糖皮质激素后的洗脱期
何时申请治疗用药豁免
治疗用药豁免委员会如何评估糖皮质激素治疗用药豁免的申请
以下为我们对2022年糖皮质激素规则的主要变化的简要介绍及评析。
一、2022年糖皮质激素规则的主要变化
（一）2022版禁用清单中糖皮质激素的规定的主要变化
2022版禁用清单主要修订与注释概要中介绍了糖皮质激素规定的变化，对此次修订所采用的方法进行的解释等内容。
1. 赛内禁止以任何注射的方式给药
2021版禁用清单中关于糖皮质激素的规定如下：“赛内禁用。本类别中的所有禁用物质均为特定物质。所有糖皮质激素禁止口服、静脉注射、肌肉注射或直肠给药”，即2021版禁用清单并未禁止局部的、非全身性的糖皮质激素给药，包括局部注射、局部使用糖皮质激素。
而2022版禁用清单中关于糖皮质激素的规定为“赛内禁用。本类别中的所有禁用物质均为特定物质。所有糖皮质激素禁止任何注射、口服（包括口腔粘膜，例如口腔、牙龈、舌下）或直肠给药。”因此，与2021版禁用清单相比，2022版禁用清单中赛内期间禁止所有糖皮质激素的注射给药，包括2021版禁用清单中并未禁止的局部注射（包括关节周围、关节内、腱鞘周围和腱鞘内注射）以及2021版禁用清单中禁止的静脉注射、肌肉注射等。
2. 明确了口服给药包括口腔粘膜给药(如口颊、牙龈、舌下给药)。
与2021版禁用清单相同，2022版禁用清单仍然禁止赛内期间所有通过口服给药的途径施用糖皮质激素，但2022版禁用清单中进一步明确了口服给药途径包括口腔粘膜给药 (如口颊、牙龈、舌下给药)。
所有其他给药途径施用糖皮质激素的，包括吸入、鼻内喷雾、眼科滴剂、肛周、皮肤、牙科管内应用和外用在任何时候都是允许的。
（二）WADA技术文件中规定了不同的糖皮质激素的不同的最低检测能力要求和最低报告水平
WADA于2021年10月13日发布了四项经过修订的2022年实验室技术文件（TD）。TD2022MRPL（2022技术文件-操作能力最低要求）的修订涉及与糖皮质激素相关的内容。TD2022MRPL的内容涉及使用色谱-质谱联用方法检测非阈值物质时的最低检测能力要求（MRPLs）及各物质所适用的最低报告水平（MRLs）。TD2022MRPL代替了现行的TD2019MRPL。2019版的WADA技术文件TD2019MRPL规定了所有的糖皮质激素的最低检测能力要求为30ng/ml,并统一规定最低报告水平都是30ng/ml。该技术文件未考虑到不同的糖皮质激素不同的药代动力学特性及不同的药效特性、不同的代谢和排泄率等因素，因此，未对不同的糖皮质激素规定不同的最低检测能力要求和最低报告水平。
2022版的TD2022MRPL则规定了不同的糖皮质激素的不同的最低检测能力要求和最低报告水平，范围从15 ng/ml 到300 ng/ml，例如泼尼松的最低检测能力要求和最低报告水平为300 ng/ml，而曲安奈德的最低检测能力要求和最低报告水平为15 ng/ml。值得注意的是，有5种糖皮质激素的最低检测能力要求和最低报告水平高于30ng/ml（例如倍他米松、地塞米松的最低检测能力要求和最低报告水平为60 ng/ml，泼尼松龙的最低检测能力要求和最低报告水平为100ng/ml），只有一种糖皮质激素的最低检测能力要求和最低报告水平低于30ng/ml，即曲安奈德的的最低检测能力要求和最低报告水平为15ng/ml。
（三）规定了施用糖皮质激素后的洗脱期
WADA根据糖皮质激素药物生产厂家许可的最大使用剂量制定了针对不同途径摄入不同糖皮质激素的洗脱期。WADA解释称，洗脱期是指从最后一次给药到赛内期限开始的时间（赛内期限开始时间为运动员计划参加比赛的前一天晚上的11:59，除非世界反兴奋剂机构为某项运动批准了不同的赛内期限）。洗脱期是为了让糖皮质激素及其代谢物在尿液中的浓度降到最低报告水平以下，避免检出阳性结果。
WADA制定的洗脱期中最短的为3天（包括口服除曲安奈德以外所有的糖皮质激素及局部注射除曲安奈德和泼尼松龙以外所有的糖皮质激素。口服曲安奈德的洗脱期为30天，局部注射曲安奈德、泼尼松龙洗脱期为10天），最长的洗脱期为60天（肌内注射曲安奈德）。
（四）治疗用药豁免的申请
WADA强烈建议所有治疗医生在治疗需要接受兴奋剂检查的运动员时，保持完整和准确的临床记录，包括用药时间和剂量，即使是在赛内期限开始之前使用糖皮质激素，也应熟悉洗脱期，并建议运动员准备好医疗档案，并准备证明自己符合《治疗用药豁免国际标准》条款4.2规定的治疗用药豁免条件，以应对样本采集后需要申请追溯性治疗用药豁免的情况。如果运动员在赛内期间对糖皮质激素有紧急需求，他们应尽快申请治疗用药豁免。而实际上预先申请的治疗用药豁免是相当罕见的，多数情况下运动员是通过申请追溯性治疗用药豁免来解决的。如果运动员在赛外使用糖皮质激素，但在洗脱期内，他们不需要申请追溯性的治疗用药豁免，除非从运动员处采集的样本导致阳性检测结果。如果运动员在洗脱期之前使用糖皮质激素，那么赛内检查不太可能导致阳性检测结果的结果。如果有阳性检测结果，仍然可以申请追溯性治疗用药豁免。
除此之外，WADA公布的治疗用药豁免医生指南旨在说明如何评估针对不同疾病的糖皮质激素治疗用药豁免申请。
治疗用药豁免申请检查表为运动员和其医生以及反兴奋剂组织（ADOs）申请治疗用药豁免的过程提供指导和支持。这些检查表列明了填写完整的治疗用药豁免申请表的相关要求，包括应当与之一同提交的医学证据。WADA此次对所有可使用糖皮质激素治疗的疾病的检查表均进行了更新。
二、评析
（一）2022年糖皮质激素规则发生变化的原因
2022版禁用清单之所以规定赛内禁止糖皮质激素的所有注射途径是因为研究发现糖皮质激素在以被许可的治疗剂量通过局部注射（包括关节周围、关节内、腱鞘周围和腱鞘内注射）给药后，全身浓度可以达到与现有禁用给药途径相同的水平。通过局部注射给药途径施用正常被许可治疗剂量的糖皮质激素后，达到的糖皮质激素全身血浆浓度以及尿液浓度水平被证明与临床研究中显示的可能有提高运动表现作用的浓度水平一致。这些浓度水平与通过其他现已禁用的给药途径施用同一药物后达到的浓度水平相似，甚至更高，且通过局部注射给药途径施用糖皮质激素后的全身效应很有可能提升运动表现。因此，运动员即使通过局部注射糖皮质激素也存在被报告为阳性检测结果并被认定为兴奋剂违规的风险。而且在对运动员使用糖皮质激素进行治疗的过程中，对于哪些治疗方法属于“局部注射”存在不同的理解，这导致有些糖皮质激素的“局部注射”被认为是“肌肉注射”进而被认为属于赛内禁用并引发争议。另外，通过局部注射给药途径施用糖皮质激素可能对运动员的健康造成损害。因此，2022版禁用清单中禁止了赛内期间糖皮质激素的所有注射给药途径。
另外，研究表明单一的糖皮质激素的最低报告水平30ng/ml并不适合于所有的糖皮质激素及糖皮质激素的所有给药途径。因此，根据对不同的糖皮质激素的代谢研究，2022版的TD2022MRPL规定了不同的糖皮质激素的不同的最低检测能力要求和最低报告水平。这有助于准确的区分糖皮质激素在体育运动中的禁止使用和许可使用。
之所以规定施用糖皮质激素后的洗脱期是为了支持糖皮质激素的合法的、安全的医疗使用，同时避免出现兴奋剂检查阳性的风险，为运动员是否需要申请治疗用药豁免提供指引。由于糖皮质激素被允许在赛外使用而不受限制，医生在赛外对运动员使用糖皮质激素进行治疗时，往往面临着复杂的决定，即经常面临需要估计糖皮质激素从体内被排除的时间的艰巨任务，以确保运动员在为治疗目的而使用该药物后在赛内期间不被检测出阳性，并且如果在赛内期间该药物仍可能被检测出高于30ng/ml时需要评估是否需要获得治疗用药豁免。因不同的糖皮质激素的代谢时间存在很大差异，医生们极难做出明智的治疗决定，以遵守反兴奋剂规则。因此迫切需要对个别药物的洗脱期及对应的给药途径制定明确而实用的指导，以使医生能够在给运动员治疗中使用这些药物，并使医生有信心知道他们遵守了反兴奋剂规则。
（二）2022年糖皮质激素规则的变化可能产生的影响
1. 有利于减少糖皮质激素的阳性检测结果数量
通过规定不同的糖皮质激素的不同的最低报告水平和洗脱期，可以为医生对运动员使用糖皮质激素提供指导，以避免由于在赛内或赛外因使用糖皮质激素治疗而导致阳性的检测结果。
另外，修订后的TD2022MRPL中除了曲安奈德的最低报告水平有所降低外，所有其他糖皮质激素的最低报告水平都有所提高或保持不变。总体而言，这些变化应能够减少实验室报告的因治疗目的而施用糖皮质激素的阳性检测结果的数量。
2. 关于糖皮质激素的申请治疗用药豁免数量将会增加
因赛内禁止糖皮质激素的所有注射途径，以及规定的施用糖皮质激素后的洗脱期，可以预料到关于糖皮质激素的申请治疗用药豁免数量将会显著增加。
3. 在临近比赛时，局部注射的糖皮质激素的首选用药种类可能会发生变化
因赛内禁止糖皮质激素的所有全身及局部注射，且规定了施用糖皮质激素后的洗脱期，这可能会导致在临近比赛前治疗给药后洗脱期最短的糖皮质激素将成为首选，以避免申请治疗用药豁免。例如局部注射曲安奈德、泼尼松龙、泼尼松的洗脱期为10天，而局部注射其他糖皮质激素的洗脱期为3天，若在临近比赛前需要通过局部注射糖皮质激素达到治疗效果，为了避免申请治疗用药豁免，洗脱期短的糖皮质激素可能将会成为优先考虑选用的药品种类。
（三）如何应对2022年糖皮质激素规则的变化
2022版禁用清单即将于2022年1月1日起生效，2021年10月22日，世界反兴奋剂机构宣布其制定了一份糖皮质激素和治疗用药豁免指南，以帮助反兴奋剂利益相关方理解2022版禁用清单中即将生效的关于通过注射途径施用糖皮质激素的新规则。2021年11月初，WADA发布了更新的治疗用药豁免医生指南旨在指导和协助治疗用药豁免委员会对治疗用药豁免申请进行决策，该指南包括如何对鼻窦炎、哮喘、过敏症、炎症性肠病、肌肉骨骼症状等疾病的治疗用药豁免申请进行评估的最新指南；另外WADA发布了更新后的治疗用药豁免检查表，为运动员、其医生及反兴奋剂组织的治疗用药豁免申请过程提供指导和协助，这些检查表列出了治疗用药豁免申请表的填写要求，包括应一并提交的医学证据。
为应对2022年糖皮质激素规则的变化，结合2022年糖皮质激素规则的相关规定及WADA的上述指南，我们整理了反兴奋剂组织、为运动员提供治疗的医生、运动员应注意的事项，希望能够有所帮助。
1. 反兴奋剂组织的注意事项
反兴奋剂组织应在2022年1月1日前向运动员、运动员辅助人员（包括队医、对运动员提供治疗的其他医生、教练）、治疗用药豁免委员会等告知关于2022年糖皮质激素的规则的最新变化及WADA发布的上述指南的相关内容，并对上述人员针对糖皮质激素的使用注意事项、治疗用药豁免的申请政策等提供详细的指引，最好能够结合国内对运动员提供治疗所使用的糖皮质激素药物的种类、使用途径、洗脱期等对运动员何种情形下使用某种糖皮质激素需要申请治疗用药豁免、何种情形下不需要申请治疗用药豁免等在其网站上发布相应的指南，以便上述人员及时了解和适应该等变化，以避免因不了解上述变化而导致兴奋剂违规。
2. 为运动员提供治疗的医生的注意事项
为运动员提供治疗的医生应注意：
（1）自2022年1月1日起，赛内禁止糖皮质激素的所有注射途径，包括之前未被禁止的局部注射（例如关节周围注射、关节内注射、腱鞘周围注射、腱鞘内注射、鞘内注射、囊内注射、病灶内注射、皮内注射和皮下注射等）。
（2）应注意不同的糖皮质激素的不同的洗脱期的规定，其中肌内注射曲安奈德的洗脱期较长，达到60天，对于洗脱期较长的糖皮质激素在赛外且临近比赛时应尽量避免使用。
（3）在赛内对运动员使用糖皮质激素进行治疗时，需要确定是否需要获得治疗用药豁免；在赛外对运动员使用糖皮质激素进行治疗时，需要注意该糖皮质激素的洗脱期并根据洗脱期确定是否需要申请治疗用药豁免。同时，医生应注意在使用糖皮质激素治疗鼻窦炎、哮喘、过敏症、炎症性肠病、肌肉骨骼症状时参照WADA发布的最新的治疗用药豁免医生指南。
（4）应注意做好医疗记录，包括需要使用糖皮质激素进行治疗的病情的诊断证明、检查报告、治疗方案（包括尝试了允许的可替代治疗方案但是不适用，或者不是最佳治疗方案，解释为何使用该糖皮质激素治疗是适当的治疗方式）、施用的糖皮质激素的类型、剂量、频次、途径等，以便协助运动员申请治疗用药豁免（包括申请追溯性治疗用药豁免）。
3. 运动员的注意事项
运动员应注意：
（1）运动员在接受治疗前应当表明自己的运动员身份。
（2）如果运动员赛内（需要注意赛内期限开始时间为运动员计划参加比赛的前一天晚上的11:59，除非世界反兴奋剂机构为某项运动批准了不同的赛内期限）需要注射、口服或直肠给药糖皮质激素，运动员可能需要获得治疗用药豁免。
（3）如果运动员在赛前被开具了糖皮质激素注射的处方，运动员应与其医生确认施用该糖皮质激素后的洗脱期，以确定在赛内是否可能被检测出阳性。
（4）如果运动员在赛前在洗脱期内因治疗目的被施用了糖皮质激素，并在赛内被检测出阳性，运动员应申请追溯性治疗用药豁免。
（5）运动员应与医生沟通，注意确保做好糖皮质激素治疗的医疗记录，以便申请治疗用药豁免（包括申请追溯性治疗用药豁免）。
