从黑石集团与Alnylam 20亿美元交易案例深度评析药品特许权组合融资

作者:龚建华 胡晓华 张曦予

观点

制药行业是典型的技术密集型和资金密集型行业。因此,药品研发过程往往伴随着大量的资金需求,融资活动较为频繁。一般来说药品研发企业本身的常规资产比较有限,因而常规融资渠道受限。但是,优秀的研发型药品公司常常都拥有基于知识产权特别是专利权的药品特许权。因此,在欧美等发达国家,药品研发企业基于药品特许权进行的单一或者组合融资比较常见。本文以近期黑石集团对RNAi药物明星企业Alnylam公司提供总计20亿美元融资交易为例,对交易所涉药品特许权组合融资进行深度剖析,以期对国内医药行业投资者及医药研发企业有所启发和帮助。

一、背景介绍

RNAi现象以及RNAi药物

1998年,美国科学家Andrew Fire和Craig Mello在Nature杂志上发表了一篇开创性的论文,确定了双链RNA是线虫中转录后基因沉默的诱因。他们将这种现象称为RNA interference(RNAi)。RNAi的发现解释了植物和真菌中令人困惑的基因沉默现象。后来科学家进一步证实,双链RNA能够在哺乳动物细胞中诱导基因沉默。许多疾病是因为特定基因的不适当活动引起的,因此通过RNAi对基因的选择性沉默有可能成为一种全新的治疗途径。到2003年,已有多家研发型公司布局RNAi药物。2006年,Andrew Fire和Craig Mello共同获得诺贝尔生物医学奖,离他们发表论文还不到10年时间。

不幸的是,在第一代RNAi药物的临床试验中,产生了严重的免疫毒性。虽然第二代RNAi药物取得了重要进展,但依然表现出了明显的剂量限制毒性以及疗效不足,导致包括诺华、罗氏等大部分制药公司在2010年代早中期先后都退出了RNAi领域。一些小型RNAi公司并没有就此放弃。他们吸取了以往临床试验失败的惨痛教训,坚持对触发器设计、序列选择、化学修饰和递送机制进行改进。

2018年8月10日,美国FDA批准了一种新药——ONPATTRO (patisiran),用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的神经损伤。这是全球首款RNAi药物,是生物制药领域具有重大意义的里程碑事件。2019年11月21日,第二款RNAi药物Givlaari(givosiran)获得FDA批准上市,用于治疗成人急性肝卟啉症。RNAi代表了当今生物学和药物开发中最有前途和最迅速发展的领域之一。制药行业重拾对RNAi的兴趣,RNAi药物研发进入了一个新的发展阶段。

融资方:Alnylam公司

Alnylam Pharmaceutical, Inc.(下称“Alnylam”)是一家纳斯达克上市公司,2002年5月成立,主要营业地美国麻省剑桥,是一家专注于RNAi药物的研发型生物制药公司。18年来,经历了一系列战略调整,特别是2012年实施了战略重组,裁员约33%。

截止目前,全球仅仅获批两款RNAi药物,都是Alnylam公司的作品,且都是用于治疗罕见疾病。ONPATTRO®(patisiran)已在美国、欧盟、加拿大、日本和瑞士、巴西等地获得批准,GIVLAARI®(givosiran)已经在美国和欧盟获得批准。Alnylam公司先后开发了两种RNAi给药技术,即脂质纳米粒子递送平台和ESC+GalNAc-siRNA皮下给药递送平台,前者应用在第一款RNAi药物;后者应用在第二款RNAi药物,毒性更小,具有更强的效力和持久性。此外,Alnylam拥有大量正在研究中的RNAi药物,其中包括处于后期开发阶段的六种候选产品。Alnylam公司是RNAi药物开发领域公认的领军企业。

Inlisiran

Inlisiran是一种通过每年两次皮下注射来降胆固醇的在研RNAi药物,由Alnylam研发到I期临床结束。2013年2月,Alnylam就Inlisiran与MDCO公司签订了许可和合作协议(下称“MDCO协议”),向MDCO授予了Inlisiran的全球独家许可。Alnylam完成I期临床工作后,2015年MDCO开始接手,承担了Inlisiran全部后续开发和商业化的责任。

根据NEJM报道,Inclisiran的三项III期临床试验(ORION-9、10、11均显示,每年两次皮下注射Inclisiran可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平约50%,不良事件和安慰剂组大致相似。基于这三项临床试验结果,MDCO于2019年12月向FDA提交了Inlisiran的新药申请。

根据Alnylam披露,基于MDCO协议,Alnylam已经合计收到2,500万美元的付款。当实现MDCO协议约定的条件时,Alnylam还将有权获得总计1.8亿美元的里程碑付款。更重要的是,Alnylam还将根据Inlisirann每年在全球范围内的净销售额获得最高达20%的特许权使用费。

二、交易内容及解析

2020年4月13日,黑石集团旗下专注于关键生命科学领域的投资平台Blackstone Life Sciences(“黑石生命科学”,为叙述方便,下文中,如无特别说明,黑石集团、黑石生命科学分别或共同亦称“黑石”)与Alnylam共同宣布,两家公司已达成广泛的战略合作关系,根据该合作计划,黑石将为Alnylam提供高达20亿美元的一揽子融资计划。上述战略融资将由黑石的信用平台GSO Capital Partners(下称“ GSO”)牵头。该次交易刷新了生物制药领域的药品特许权融资金额记录。

(一)交易内容

根据Alnylam的信息披露,本次交易包括四个部分的内容,分别如下:

1、黑石以10亿美元价格收购Alnylam公司就inclisiran享有的50%特许权使用费和75%商业里程碑付款。

2、GSO给Alnylam提供7.5亿美元的抵押贷款。

3、由黑石提供1.5亿美元的投资,用于开发Alnylam的心脏代谢项目VUTRISIRAN和ALN-AGT。

4、黑石出资1亿美元购买Alnylam的普通股。

(二)解析

本次投资是一个组合投资,包括了药品特许权融资、贷款、风险投资、股权投资四种方式。从金额来看,前两种方式合计占比接近90%,为投资组合的主要组成部分。

药品特许权融资

如背景部分所介绍的,2010年代早中期,因为给药技术限制,当时的RNAi药物副作用明显,毒性较大,业内一片风声鹤唳。虽然Inlisiran是Alnylam“亲生”的,但是有点生不逢时。I期临床还没有结束,Alnylam就把Inlisiran卖给了MDCO公司,而且卖得非常彻底,全球独家许可。特许权费计算方式是常见的首付款+里程碑付款+销售提成模式,首付款只有2500万美元,里程碑付款总计1.8亿美元,另加最多20%的销售提成。从总里程碑付款金额来看并不高,估计Alnylam收回成本后所剩不多了,但是销售提成比例还是比较可观的。

MDCO公司虽然比Alnylam成立时间早几年,但是家底并不厚,砸锅卖铁接下了这个项目。首付款虽然只有2500万美元,但对MDCO公司来说完全就是赌博。但是MDCO公司赌赢了,这个项目一路走来都还基本顺利,特别是III期临床数据非常吸引人,有人甚至将其称为降脂领域的下一个“立普妥”,业内普遍看好。MDCO公司的主要资产就是Inlisiran。

在RNAi药物的低谷时期,诺华于2014年大幅削减这方面的投入。在两款RNAi相继成功上市后,诺华公司再次下注。2019年11月,诺华公司溢价41%,以大约97亿美元的价格收购了MDCO公司,相应的继承了MDCO协议即向Alnylam支付许可费的义务。诺华首席执行官Vas Narasimhan认为Inlisiran有望重构动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和家族性高胆固醇血症(FH)的治疗手段,有可能在中长期内成为诺华增长的重要推动力。

EvaluatePharma预测Inlisiran2024年销售额可以达到15亿美元。以此进行保守估算的话Inlisiran的总销售至少是200亿美元。所以,Alnylam可能获得的销售提成大概是至少40亿美元。Alnylam将50%特许费以10亿美元的价格出售,大致相当于五折。

抵押贷款

抵押贷款部分也是本次交易的重要组成部分,占比达到了37.5%。一般来说,药物研发公司都很少有可供抵押的常规资产,但是通常会有一些以专利为核心的无形资产。无形资产作为抵押的话,由于其价值很难评估,所以作为贷款人来说觉得风险比较大,通常不愿意提供此类贷款。当然,如果贷款人认可这些无形资产的价值的话,也是完全可以以这些资产作为抵押物的。

根据笔者在USPTO网站以Alnylam作为关键词进行检索发现,Alnylam总共有296件专利,绝大部分都是RNAi药物相关领域。基于Alnylam在RNAi药物领域的霸主地位,特别是考虑到已经上市的两款RNAi药物,黑石比较认可Alnylam这部分资产的价值,同意以这部分无形资产作为抵押物。根据Alnylam披露,目前双方已经就7.5亿美元贷款签署相应的信贷协议。该笔贷款主要由Alnylam的无形资产作为抵押,包括Alnylam拥有的与ONPATTRO®、GIVLAARI®和Vutrisiran[1]有关的知识产权、Inlisiran特许权的剩余部分等。

项目投资

根据公开信息披露,黑石对Alnylam的两个后期研究项目分别提供8,000万、7,000万美元资金。相应的,黑石将获得这两个药品一定比例的特许权使用费。这部分投资,黑石获得的不是Alnylam的股票,而是两个研究药品的一定比例的特许权使用费。这样的交易架构也非常符合商业逻辑。一方面,两个项目属于后期研究项目,成功的可能性还是比较大,对于黑石而言,风险相对可控;另一方面,以Alnylam现阶段的市场地位和实力,其不太愿意为了这1.5亿美元而稀释股权,以投资项目对应的两个药品一定比例的特许权使用费作为投资回报,无疑是满足双方商业诉求的最好安排。

这个交易有别于当年的MDCO合作。根据MDCO协议,MDCO将负责项目的后期开发和商业销售。而本次交易中,Alnylam将继续推进这两个项目的后期开发和上市工作,黑石基于研发进展和销售情况有权获得小比例的收益。这说明Alnylam已不再是当年的Alnylam了,整个行业对RNAi药物的认可度也不可同日而语,所以Alnylam这一次比较有底气,自己保留了大部分权益,而且出让的特许权使用费的定价也远远高于Inlisiran。

从黑石的角度来看,首先从控制风险的角度出发,选择了两个后期在研项目,相对而言风险较小。黑石擅长的是投资,并不擅长药物研发,所以由Alnylam继续推进这两个项目也是非常合理的安排。从投资回报方面来看,一旦药品研发成功,黑石虽然所获得的特许费比例不高,但投资回报率应该还是非常可观的。

股权投资

关于股权投资部分,占本次交易金额的比例最小,仅仅5%。按照交易日的数据,Alnylam的股票价格是119美元,市值大约137亿美元。因此,黑石出资1亿美元购买Alnylam的普通股所占比例非常小,对Alnylam股权结构基本上没有影响。

三、交易评述

上述交易安排中,虽然抵押贷款部分也达到了7.5亿美元,但毕竟是贷款,早晚还是要还的。而Inlisiran特许权融资部分的10亿美元,融进来的是实实在在的真金白银,因此属于本次交易的核心部分。就本次交易所涉药品特许权融资,笔者作如下评述:

1、药品特许权投资为发达国家医药行业成熟投资方式

药品特许权投资在中国比较少见,但是在美国生物医药行业已经至少有30年左右的历史了,是一种比较成熟的投资方式,甚至还有一家专门从事这种投资的公司,叫作Royalty Pharma。Royalty Pharma成立于1996年,是生物制药特许费的最大买家。截止2019年12月31日,Royalty Pharma已投入了总计180亿美元的资金来收购特许费。Royalty Pharma现有产品组合包括超过45种已经获批药物和4种在研药物的特许费,涉及罕见病、肿瘤学、神经病学、HIV、心脏病学和糖尿病等治疗领域。Royalty Pharma 2020年6月16日在美国纳斯达克上市,发行价为28美元,募集资金22亿美元,成为今年迄今为止美国最大IPO。上市首日股价大涨59%,公司市值达18亿美元。Royalty Pharma在2016年、2017年、2018年、2019年运营利润分别为7.2亿、9.4亿、13.6亿、26.2亿美元。

从Alnylam公开的财务数据来看,2019年度产品销售收入1.7亿,研发成本5.6亿美元,销售和管理成本4.8亿美元,全年亏损约8.8亿美元;持有现金和投资余额大约15亿美元,预计2020年度产品销售收入大约3-4亿美元。按照2019年度的资金消耗速度来估算,在与黑石交易前Alnylam自有资金大概还能够支持2年的运营。考虑到Alnylam中后期项目比较多,估计2020年度开始研发和管理费用会大幅增加。所以,目前的资金实际上只能支撑大致1年的时间。更为重要的是,在业内已经初步突破RNAi药物技术瓶颈、形势看好的情况下,大型药品巨头纷纷携重金参与研发,Alnylam虽然目前暂时处于技术领先优势,如果没有更多资金支持的话,很有可能丧失先发优势,Alnylam亟需融资。

2、特许费转让对于药品研发企业,不失为一种兼顾眼前利益和未来利益的有效的融资方式

从公开的III期临床数据来看,笔者认为Inlisirani获批的可能性还是非常大的。而且一旦获批,背靠诺华这颗大树,销售额应该也是非常可观的。因此,Alnylam拿到丰厚的特许费是大概率事件。但是,存在两个问题:一是特许费的大头是销售提成,而销售提成是按年度结算的,而且新药刚开始2-3年销售额都不是很高,因此远水解不了近渴,二是毕竟还存在些许不确定性,虽然临床试验数据比较好,但黑天鹅事件也不是完全没有可能。Alnylam亲身经历了RNAi药物开发的生死边缘,管理层可能不再对短期利益看得特别重,更加看重的是企业能否行稳致远。Alnylam五折出售50%特许费给黑石,表面上看是笔亏本的买卖,但通过这次交易锁定了部分收益,降低了不确定性,10亿美元资金一次性到位,使得药品研发工作没有后顾之忧。如果Inlisirani以后大获成功,真的成为了降脂领域的新“立普妥”,毕竟还是保留下来了50%收益权,可以作为长期的收益来源。

总之,从Alnylam角度来看,特许权出售价格可能是五折甚至可能是四折或三折,但笔者认为这笔交易总体来说还是非常成功的,降低了未来的不确定性,提前兑现了远期收益,由此为Alnylam保持RNAi药物领域的领先优势提供了资金支持,有助于长远发展。从黑石的角度来看,Inlisiran获批上市是大概率事件;一旦获批顺利上市,必将获得丰厚回报。因此,很可能是个双赢的交易。

3、药品特许权融资在我国法律项下,具有可操作性

笔者认为,从财务金融角度来看,药品特许权属于应收账款。根据中国人民银行发布的《应收账款质押登记办法》,应收账款系指权利人因提供一定的货物、服务或设施而获得的要求义务人付款的权利以及依法享有的其他付款请求权,包括现有的和未来的金钱债权。该办法明确指出,应收账款包括知识产权的许可使用产生的债权。从法律角度来看,药品特许权属于基于合同产生的债权。根据我国现行有效的《合同法》,以及近期颁布的《民法典·合同编》的规定[2],债权人原则上是可以将全部或者部分债权转让给第三人。在本案例中,Alnylam在2013年将Inlisiran药品使用许可授权给MDCO公司,除了预付款当时兑现外,其他的内容比如临床进展里程碑付款和销售提成,都属于以金钱给付为主要内容的付款请求权,即对MDCO(诺华)享有金钱债权。Alnylam将对MDCO(诺华)享有的债权转让给黑石,其实质属于应收账款的转让,即通过将MDCO协议项下未来可能产生的金钱债权,对外进行转让来融资。如以上所分析,这种融资方式不管是从金融监管的角度还是从民商事法规层面来看,在中国是完全可行的,具有可操作性。

然而,根据笔者观察,药品特许权融资案例在中国非常少见。究其原因,笔者认为可能和我们新药研发水平整体不高,药品技术转让不是很活跃有关。随着我国药品市场的持续扩大,以及国家对新药研发的政策扶持,新药研发开始崭露头角,部分项目逐步进入收获期。2019年就有9个国产1类新药上市或即将上市,涉及糖尿病、癌症、阿尔兹海默症、感染等多个领域。在本次全球疫情持续升温拐点未现的背景下,与疫情直接相关的生物制药行业更是受到各路资本的空前关注,生物制药行业预计将迎来投资和研发新高潮。药品特许权投资这种投资方式,有望在未来成为中国药品研发的助推器。有兴趣的投资机构、药品研发公司可以探索此类投融资方式在中国落实的具体实施方式,比如介入时机、风险控制、定价模式、和其他投融资方式的组合等等。


注释:


[1] Vutrisiran是Alnylam开发的另一种RNAi药物,和ONPATTRO一样都是用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的多发性神经病。Alnylam已经向美国FDA提交了上市申请,并被FDA授予快速通道资格。如果获批,将进一步增强Alnylam在hATTR淀粉样变性治疗市场的领先地位。

[2]《民法典》第五百四十五条 债权人可以将债权的全部或者部分转让给第三人,但是有下列情形之一的除外:(一)根据债权性质不得转让;(二)按照当事人约定不得转让;(三)依照法律规定不得转让。


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